快讯

2020-04-26，库尔斯克国立医科大学基因和分子流行病学研究所的Alexey V Polonikov教授公布了一项新研究，是基于谷胱甘肽文献数据和COVID-19治疗临床观察得出的一项假设，即谷胱甘肽的内源性缺乏是新型冠状病毒感染最可能导致严重症状和死亡的原因。

研究人员找到并分析了一百多篇原始文献和综述，大量研究报告称，内源性谷胱甘肽缺乏归因于其生物合成减少和/或消耗增加，其参与氧化应激和炎症的机制，是多种人类疾病发病机理的重要因素。生物医学文献中的证据表明，谷胱甘肽缺乏症最可能解释COVID-19感染的流行病学发现中，为何某些人群患重症和死亡风险较高，并且这种缺乏症的恢复可以明显改善此类患者的临床表现和预后，正如在其他急性呼吸道病毒感染和肺部疾病中已明确证明的那样。特别是，来自人类和动物研究的有力证据表明，内源性谷胱甘肽的水平随着年龄的增长而逐渐下降，这使得老年人的细胞比年轻人更容易受到由各种环境因素（包括病毒感染）影响而引起氧化损伤。在许多慢性疾病中发现的内源性谷胱甘肽的主要缺陷可能会使COVID-19患者的氧化还原内稳态转变为氧化应激，从而加剧了肺部和呼吸道的炎症，可能导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS），多器官衰竭和死亡。大量研究表明，男性还原型谷胱甘肽水平低于女性。这可能是为什么男性比女性更易遭受氧化应激且COVID-19感染结果往往较差的原因。

谷胱甘肽通过其抗氧化机制来保护宿主免疫细胞，并且可以使免疫系统细胞处于最佳功能状态。有证据表明谷胱甘肽在病毒生命周期的不同阶段抑制了各种病毒的复制，从而降低了病毒载量，并可能阻止了炎性细胞向肺部的大量释放（细胞因子风暴）。有研究表明，六个月预防性使用N-乙酰-半胱氨酸（NAC，谷胱甘肽的前体）可显着降低临床上明显的流感和流感样病例发作，特别是在高危老年人中。此外，在重度ARDS患者中发现的病理生理状况（如肺细胞损伤和炎症）可通过补充谷胱甘肽前体进行有效治疗。

自2016年12月起，来自库尔斯克州立医科大学的研究团队参与了2型糖尿病（T2D）氧化还原稳态的遗传学研究。2020年4月，对照组的4名患者于2020年2月接受了检查，接触确诊为COVID-19的人（3例在家中隔离并1例在库尔斯克传染病医院住院），从患者身上收集了血液样本，并在抽血后立即测量血浆总ROS和GSH水平。这四例均为女性，非吸烟者，无慢性病，且COVID-19的PCR确证阳性。

根据文献信息和观察，谷胱甘肽缺乏最可能合理解释，为何那些具有部分已识别风险因素的人群会出现严重的COVID-19感染临床表现，以及高死亡风险。谷胱甘肽缺乏症是一种环境和遗传因素导致的常见的疾病，遗传因素包括那些决定个体对慢性疾病敏感程度的遗传因素，也包括与年龄相关和性别相关的基因表达的变化。显然，谷胱甘肽缺乏症形成需要较长时间，并且主要发生在冬春季，这与谷胱甘肽的天然来源---新鲜蔬菜和水果的摄入不足有关。

口服N-乙酰半胱氨酸可作为抵抗病毒感染的预防措施，重症患者静脉注射谷胱甘肽前体或还原型谷胱甘肽（还原型谷胱甘肽的生物利用度高）可能是抵抗SARS-CoV-2的有效选择。当然，现阶段仍需要临床试验来客观评估N-乙酰半胱氨酸和还原型谷胱甘肽在治疗和预防这种新型病毒感染中的功效。

谷胱甘肽是一种由半胱氨酸，甘氨酸和谷氨酸组成的三肽，是最丰富的抗氧化剂，可防止细胞因ROS导致的氧化损伤。在大多数细胞类型中，维持一个最高浓度（毫摩尔）的GSH突出了其在控制各种生物过程中的重要作用和多功能作用。尽管有许多出版物报道了谷胱甘肽对人类健康的有益作用，包括抗病毒，但是这种强大的抗氧化剂在人类生理学和病理学中的关键作用以及其广泛的临床应用仍被低估了。

目前市场上销售的谷胱甘肽主要采用的是发酵工艺进行生产，产品主要作为原料药销售，也有部分作为保健品和化妆品原料销售；而深圳瑞德林生物通过酶催化的生产工艺进行谷胱甘肽的合成。

发酵工艺是利用能生成谷胱甘肽的酵母菌发酵，在细胞内生成谷胱甘肽，对细胞进行破碎，提取谷胱甘肽后，进行纯化。细胞内含有蛋白和核酸等，产品纯化过程中需要加入铜盐，并用硫化氢还原，在整个生产过程中，产生的杂质很多，并引入了重金属铜盐。酶生产工艺是将催化底物的合成酶和ATP再生酶都用载体固定，不会将除底物以外的其它物质引入体系内，而且酶催化具有高效专一的优点，不产生副反应，所以产物中杂质成分简单。

表1. 发酵工艺和酶催化工艺生产谷胱甘肽的比较

1. 企业简介

深圳瑞德林生物成立于2017年，是一家以酶催化技术为核心，多学科交叉应用的创新型高新技术企业，致力于运用合成生物学和酶催化技术解决现有合成技术的产业化问题。作为全球率先将酶催化技术应用于肽类、糖类和核酸类等特色原料规模化生产的企业，瑞德林生物积极探索产品在新领域的应用。公司目前已经形成了酶催化技术、液相合成技术和固相合成技术等多技术平台共同发展，十数款高附加值功能性分子砌块和特色原料在研发管线中同步推进。

图1. 深圳瑞德林生物

2. 企业提供的技术

根据多肽新合成技术的技术特点和解决的产业问题可以将多肽合成分为三代。

第一代多肽合成技术包括生物提取及传统发酵方法，其特点是多肽的获取受到自然产物的限制，对于多肽的产能与质量均不能做到很好的控制，所以造成多肽实际应用有限。

第二代多肽合成技术包括液相化学合成技术、固相化学技术与基因重组技术，其突出特点是研发难度大大降低、技术易普及、产品结构明确、质量可控、易规模化、可实现高通量等，极大推动药物肽行业的快速发展。

第三代多肽合成技术是指以合成生物学发展起来的新一代发酵技术和以绿色工业为代表的酶催化技术，它解决了二代技术中的一些明显弊端，比如污染、生产规模不足、成本高等。第三代技术中的酶催化技术是目前最贴近产业应用的技术，酶催化技术为核心，多技术交叉应用是行业未来发展的必然趋势。

图2. 多肽新和成技术的迭代

瑞德林生物现有酶工业化应用平台优势包括：

1) 公司组建了完整的酶催化研究团队，正建设成为一个不断进化的技术平台；

2) 丰富的酶定向进化经验，可快速实现酶的“改造”，筛选出易于应用于产业化生产的酶；

3) 专业的酶催化团队擅长解决产业化过程中出现的酶选择性及稳定性的技术瓶颈，并解决高浓度催化及高转化率的技术难题，目前，这两项研究已走在国内领先水平；

4) 协同的化学技术平台能够快速实现酶催化不能实现的反应，实现技术的互为补充；

5) 具有丰富多肽行业经验的技术及运营团队能快速选择合适的技术实现方式，引导平台的技术发展方向。

图3. 酶催化技术

3. 创新模式

深圳瑞德林生物采用技术+运营的“双长制”创新模式，由上市企业和500强企业高管组成运营团队，由合成生物学、AI技术、化学、材料学和工程学等领域的海归博士后、大学教授、行业专家组成技术团队。

4. 现有产品

深圳瑞德林生物利用其酶催化技术平台可为企业提供的产品组合包括：谷胱甘肽、肌肽、NMN、麦角硫因、三肽-1（GHK）、蓝铜肽、类蛇毒肽、棕榈酸三肽、棕榈酸四肽、棕榈酸五肽、乙酰基四肽、乙酰基六肽（阿基瑞林）、索玛鲁肽功能性砌块分子（十八烷酸单叔丁酯、侧链片段、直链片段等）。